Lúc 2 giờ 45 phút, đội cảm tử phiên hiệu D5 gồm 17 chiến sĩ do Ngô Thành Vân là chỉ huy trưởng kiêm bí thư bất ngờ mở cuộc tấn công vào tòa đại sứ Mỹ ở Sài Gòn, chiếm giữ nơi này suốt 6 tiếng đồng hồ trước tất cả các cuộc cuộc tấn công từ bên ngoài.
Theo kế hoạch, đến rạng sáng sẽ có đơn vị tăng viện nhưng do chiến sự ác liệt nên lực lượng này đã không thể tới được. Mỹ phải đổ quân bằng trực thăng xuống nóc sứ quán kết hợp với bên ngoài đánh vào, và khi không còn nghe tiếng súng bắn trả (do bên ta hết đạn) mới dám tiến. Vào lúc đó Ngô Thành Vân giật nụ xòe quả thủ pháo cuối cùng, nhưng bị thương nên không còn đủ lực ném ra xa, anh ngất đi do sức ép vụ nổ và bị bắt.
Báo chí và truyền thông quốc tế đổ đến quanh khu vực sứ quán và cập nhật tình hình liên tục, thậm chí truyền hình trực tiếp trận đánh. Qua màn hình tivi, nước Mỹ được chứng kiến cảnh từng người lính Mỹ gục ngã.
Don North, phóng viên chiến trường của hãng ABC News khi đó, đã viết lại “Mở đầu Tết âm lịch, Việt Cộng và quân Giải phóng đã chứng tỏ khả năng vận động quân sự của họ một cách hết sức táo bạo và ấn tượng, mà những người Mỹ ở đây có mơ cũng không bao giờ thấy được.“.
Tư lệnh Westmoreland đã làm các phóng viên phải lắc đầu khi trước tất cả những nhân chứng, vật chứng như vậy mà vẫn tuyên bố rằng “Không có Việt Cộng nào lọt được vào tòa sứ quán, số phá tường xâm nhập đã bị tiêu diệt ngay”.
Trong trận đánh chiếm sứ quán, 5 lính Mỹ chết tại chỗ, 17 chết tại quân y viện và 124 bị thương. Phía quân Giải phóng miền Nam hi sinh 16 người, chỉ còn chỉ huy trưởng sống sót.
Sự kiện này đã làm nước Mỹ chấn động và thay đổi sâu sắc cái nhìn về chiến tranh. Ngày 26 tháng 3, thăm dò dư luận cho thấy 60% người Mỹ nhận xét chiến dịch Mậu Thân là một thất bại của Mỹ đối với các mục tiêu ở miền Nam Việt Nam.
