Tướng lĩnh quân Minh đổ rất nhiều tâm huyết vào trận Bô Cô với hy vọng nhanh chóng dập tắt phong trào khởi nghĩa của quân dân Đại Việt. Sau những bước chuẩn bị, hừng sáng ngày 14 tháng Chạp năm Mậu Tý (30.12.1408), quân Minh bắt đầu tấn công vào trận địa quân Hậu Trần. Ở trên bộ, Đô ty Lữ Nghị chỉ huy tiền quân bắn hỏa pháo rồi thúc bộ binh ào lên bắt thang mây tấn công chiến lũy. Do có thời gian chuẩn bị khá dài nên chiến lũy của quân Hậu Trần đã vững, đủ để chịu đựng những loạt pháo của địch. Khi bộ binh giặc tràn đến cận chiến, quân Hậu Trần bình tĩnh dựa vào chiến lũy cố thủ.
Gần như đồng thời với cuộc tấn công trên bộ, các chiến thuyền của quân Minh cũng từ sông Châu Giang tiến vào sông Lộ Bố đánh phối hợp với cánh bộ binh. Quân Minh liệu rằng khi bộ binh phá xong chiến lũy ở bờ bắc thì thủy quân cũng làm chủ được khúc sông, bộ binh giặc sẽ lên thuyền vượt sông để dứt điểm quân Hậu Trần ở bờ nam. Trước sức tấn công của thủy quân nước Minh, thủy quân Hậu Trần dưới sự chỉ huy của Đặng Dung cũng xuất quân nghênh địch, ngăn chặn từ xa không cho thủy quân giặc tiếp cận trận địa chính của quân ta ở Bô Cô. Mọi chuyện diễn ra theo như dự tính của Đặng Tất, thủy quân ta cầm cự đợi cho thủy triều lên che đi bãi cọc ngầm đã cắm ở gần Bô Cô.
Chiến sự dằn co kéo dài hàng giờ liền. Trung quân của Mộc Thạnh dần kéo đến nối sau đội tiền quân của Lữ Nghị nhưng không thể phối hợp dàn trận do đường hẹp không đủ không gian cho số quân Minh đông đúc. Đội hình quân Minh vì vậy mà bị dồn ứa lại dọc theo đường đi. Đặng Tất quan sát tình hình, phất cờ mật lệnh ra dấu hiệu cho lực lượng mai phục ở hai bên đường Thiên lý lặng lẽ di chuyển áp sát đội hình quân Minh.
Trong lúc đó, các lực lượng đóng ở chiến lũy bờ bắc bến Bô Cô vẫn kiên cường chống trả quân địch công phá lũy. Quân Minh lăn xả tấn công, tử trận rất nhiều nhưng vẫn không thể qua được chiến lũy quân Hậu Trần. Kỵ binh giặc tinh nhuệ cũng không thể thi thố trước chiến lũy của quân ta. Khi đó quân mai phục đã tiếp cận đến gần ven đường, nơi mà số đông quân Minh đang đứng chôn chân chờ đợi tiền quân hoàn thành nhiệm vụ. Đặng Tất ở trên cao quan sát, cho bắn pháo phất cờ phát lệnh tổng công kích. Từ trong những hàng lau sậy hai bên đường, hàng vạn quân mai phục của nhà Hậu Trần hò reo xông vào đánh tạt sườn quân Minh, ai nấy đều mang khí thế hùng hồn, giáp chiến dữ dội với quân Minh. Mộc Thạnh bị bất ngờ hoàn toàn.
Dù có số quân đông hơn và tinh nhuệ hơn, đòn tấn công thình lình khiến quân Minh không kịp dàn trận đối phó. Mọi sự phản kháng của địch đều rời rạc trước sức tấn công như bão táp của quân ta. Quân Minh chết như rạ, từng tên một bị hạ trước mũi giáo của quân Hậu Trần mà không thể phối hợp với nhau. Các tướng Minh ra sức quát tháo chỉnh đốn hàng ngũ, nhưng âm thanh chiến trường lúc này bị khỏa lấp bị tiếng hò reo vang trời của quân ta. Đội hình địch đứt đoạn, bị xé nát thành từng cụm, không thể liên lạc với nhau và bị quân Hậu Trần lăn xả chém giết. Các chiến binh Việt vốn ít hơn, đã đặt mình vào thế không còn đường lùi và ra sức tử chiến với giặc với một quyết tâm không gì cản nổi.
Bấy giờ đã vào buổi trưa, thủy triều đã lên cao che khuất bãi cọc ngầm. Thủy quân Hậu Trần ở dưới sông cũng theo kế hoạch giả vờ thua và rút lui. Thủy quân Minh hăm hở đuổi theo sau. Đoàn thuyền giặc to lớn tưởng chừng có thể phá được thủy trận của quân ta, tiến nhanh vào bãi cọc ngầm chờ sẵn. Thuyền của quân Hậu Trần là loại thuyền nhẹ, dễ dàng lướt qua bãi cọc. Thuyền quân Minh theo sau, vì to lớn, đáy chìm sâu dưới nước nên vướng cọc hàng loạt, nối đuôi nhau chìm đắm.
Đoàn thuyền quân Hậu Trần đang rút lui thừa cơ đánh ập lại. Cùng lúc đó pháo lệnh phát ra, các đội thuyền nhỏ mai phục trong các kênh rạch, các đám lau sậy ven sông nhất tề đổ ra vây kín hạm đội quân Minh. Thuyền giặc lớp bị cọc đâm chìm, lớp va vào nhau, lớp khác bị thủy quân ta tiêu diệt. Chẳng mấy chốc đa số thuyền giặc đã bị loạt khỏi vòng chiến với thương vong lớn. Số thủy quân còn lại của giặc Minh hốt hoảng toan quay đầu chạy nhưng đã quá muộn. Cán cân lực lượng nhanh chóng nghiêng hoàn toàn về phía quân ta. Các chiến thuyền nhỏ của quân Hậu Trần xiết vòng vây, lần lượt tiêu diệt gần như toàn bộ 2 vạn thủy quân nước Minh.
Đến chiều, chiến sự trên bộ vẫn diễn ra đẫm máu. Trung quân và tiền quân giặc Minh đứng trước nguy cơ bị tiêu diệt. Đang lúc đó thì hậu quân Minh dưới trướng của Lưu Tuấn tiến đến cứu viện, cố gắng giải nguy và lật ngược thế trận. Có quân tiếp viện, số quân tướng Minh bị trúng mai phục từ trước định thần lại cố gắng phản kích quân Hậu Trần. Quân ta quần nhau với giặc hồi lâu, cơ hồ cũng đã mỏi mệt nên hơi núng thế. Lúc này Đặng Tất mới ra đòn kết thúc. Quân từ chiến lũy mở cửa xông ra đánh trực diện vào giặc. Các lực lượng dự bị của quân Hậu Trần từ bờ nam đồng loạt phất cờ gióng trống dùng thuyền nhỏ vượt sông tiếp ứng với bờ bắc. Vua Giản Định từ trên núi cao thẳng tay đánh trống thúc quân. Được sự cổ vũ to lớn của nhà vua, các cánh quân ta dẫu mệt mỏi cũng phấn chấn tinh thần mà cố sức đánh mạnh.
Nắng chiều tắt dần, quân Minh dù có tiếp viện cũng không chống nổi khí thế quân Hậu Trần. Cầm cự được một hồi thì quân Minh vỡ trận hoàn toàn, quân tướng nối nhau bỏ chạy. Quân Hậu Trần quyết truy kích đến cùng, giết gần hết giặc. Chỉ có Mộc Thạnh lợi dụng trời nhá nhem tối cùng đám thân binh dẫm bừa lên xác đồng đội cố chết phá vòng vây chạy thoát được về thành Cổ Lộng, tòa thành cũ ở gần Bô Cô. Kết thúc trận đánh, cả thảy gần 10 vạn quân Minh bỏ thây trong trận chiến. Các tướng Minh gồm Thượng thư Lưu Tuấn, Đô ty Lữ Nghị, Tham chính Lưu Dục, Đô chỉ huy Liễu Tông… cùng với hàng loạt tướng lĩnh chủ chốt khác đều bị giết tại trận. Về phía quân Hậu Trần dù thắng trận cũng tổn thất hơn vạn quân.
Trận Bô Cô là một trong những chiến thắng hào hùng của dân tộc Việt Nam, cũng là một trong những trận chiến đẫm máu bậc nhất. Chưa trong chưa đầy một ngày, 10 vạn quân giặc cả quân cũ lẫn quân mới bị đánh tan tác không còn manh giáp. Không ít trong số này đã gây nhiều tội ác trên đất nước ta trong quá trình xâm lược và đô hộ. Nói về thuật dùng binh, Đặng Tất đã áp dụng tư tưởng tử chiến đến cùng với quân giặc. Đây là điều mà binh pháp đời trước rất thận trọng khi dùng. Để thắng được quân địch đông mạnh, quân Hậu Trần đã chẳng tiếc thân mình trong chiến đấu và cũng chịu đựng những mất mát lớn. Sau đại thắng bến Bô Cô, vận mệnh của dân tộc lại trở nên sáng sủa. Giản Định đế và nhà Hậu Trần đứng trước thời cơ lớn để hoàn thành nghiệp trung hưng nước Đại Việt.
Quốc Huy/Một Thế Giới